Identifiquen les llavors de la metàstasi: una nova diana per a evitar la metàstasi en càncer de mama abans que es manifesti

La prestigiosa revista científica Cancer Cell publica un estudi encapçalat per l’Institut de Recerca de l’Hospital de Mar de Barcelona amb investigadors de GEICAM (Grup Espanyol de Recerca en Càncer de Mama) que identifica cèl·lules malignes amb la proteïna TIM-3 com un factor central en la seva capacitat per a generar metàstasi en càncer de mama.

 Aquesta molècula se’ls permet sobreviure a la fase més crítica i difícil per la metàstasi, el moment en què arriben al nou òrgan, evitant l’atac del sistema immunitari. Alhora, pot funcionar com a marcador de mal pronòstic i de risc de metàstasi en pacients amb tumors TIM-3 positiu. Aquest descobriment pot obrir la porta a usar tractaments per a bloquejar l’acció de TIM-3 i evitar i prevenir la metàstasi abans de la seva aparició clínica.

    Un estudi liderat per l’Institut de Recerca de l’Hospital de Mar de Barcelona, amb participació del Servei d’Oncologia i del de Patologia de l’Hospital de Mar, amb investigadors de GEICAM, apunta a una nova via per aturar la metàstasi en càncer de mama en el moment de la micrometàstasi, quan les primeres cèl·lules aterren a altres òrgans, i així prevenir la seva aparició. El treball, que publica Cancer Cell, ha identificat el paper de la proteïna TIM-3 en les cèl·lules més agressives iniciadores de metàstasis, les llavors de la metàstasi. En elles, TIM3 permet a les cèl·lules tumorals suprimir el sistema immunitari quan arriben als òrgans distants i així assegurar la seva supervivència en un moment crític. Aquest mateix fet fa que sigui un moment d’oportunitat terapèutica i converteix a TIM-3 en una diana terapèutica única i específica per a aquest precís moment de la malaltia.

    Aquest moment, el de l’arribada al nou òrgan, és un moment crític, però poc conegut, perquè no hi ha manifestacions clíniques ni tècniques que permetin investigar-ho. L’equip responsable del treball ha utilitzat un model de ratolí per a fer-lo i descriure el paper clau de TIM-3 a la supervivència de les primeres cèl·lules tumorals que sembren els òrgans afectats. “Es tracta d’una fase de vulnerabilitat de la malaltia, ja que queden poques cèl·lules i si entenem què passa i som capaces d’erradicar-les, disposarem d’una gran oportunitat per a evitar la metàstasi clínica, que és la fase perillosa de la malaltia”, explica el Dr. Toni Celià Terrassa, signant principal de l’estudi, investigador del Grup de recerca de Cèl·lules Mare Canceroses i Dinàmiques de Metàstasis i del Grup GEICAM. És la primera vegada que s’identifica aquesta funció de TIM-3 i la seva relació amb les cèl·lules canceroses.

Protegir les cèl·lules tumorals, les llavors de la metàstasi

    Les cèl·lules del tumor que sobreviuen al viatge de la mama al nou òrgan des del tumor primari usen TIM-3 per a evitar l’atac del sistema immunitari. Així, aconsegueixen reconfigurar el sistema immunitari del nou òrgan on aterren per a evitar l’atac de les cèl·lules immunitàries i sobreviure. Això els permet proliferar i generar un nou tumor, la iniciació de la metàstasi, com han pogut veure els investigadors amb cèl·lules dels diversos tipus de càncer de mama en metàstasi en el fetge. A més, amb una cohort de pacients de l’Hospital de Mar van poder comprovar com aquelles pacients amb tumors amb nivells alts de TIM-3 tenien més risc de metàstasi i de mal pronòstic. “Els pacients positius TIM-3 en el tumor primari tenen un risc més elevat de recurrència i metàstasi”, apunta la Dra. Catalina Rozalén, investigadora predoctoral de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Mar. En mostres procedents de pacients incloses en un assaig de GEICAM (ConvertHER) es va confirmar un enriquiment de cèl·lules tumorals TIM-3 positiu en metàstasi de càncer de mama.

    Això obra la possibilitat d’usar fàrmacs existents que bloquegin l’acció de TIM-3 per a evitar l’aparició de nous tumors. “Tenir eines per a aquests pacients d’alt risc, com els que són TIM-3 positiu, pot permetre aplicar-los una teràpia anti-TIM3 després de cirurgia per a evitar la posterior recaiguda i prevenir la metàstasi”, diu el Dr. Celià Terrassa.

   Aquest estudi preclínic indica que caldria aplicar el tractament abans de l’aparició de la metàstasi, ja que quan ja s’ha produït la malaltia és més difícil de controlar i TIM-3 deixa de tenir la mateixa rellevància. Abans, però, cal desenvolupar assajos clínics pertinents que validin la possibilitat d’usar tractaments existents per a inhibir aquesta proteïna en les cèl·lules portadores de TIM-3 abans i després de la cirurgia. “L’estudi ens obre un mecanisme i diana específica per a atacar la metàstasi en el moment de la micrometàstasi en càncer de mama abans que pugui ser detectada”, afegeix el Dr. Joan Albanell, cap del Servei d’Oncologia de l’Hospital de Mar i investigador del seu institut de recerca, de GEICAM i de l’àrea de Càncer del CIBER (CIBERONC). “Bloquejar TIM-3 ens pot permetre aconseguir-ho, però encara falta molta recerca en assajos clínics amb el disseny apropiat per a arribar”, afegeix.

   L’estudi ha rebut el suport de les ajudes de la Fundació FERO (FEROMANGO, ref PFERO2020.2), AECC LAB (LABAE190007CELI), la Fundació ’la Caixa’ (HR23-00392) i del premi Chiara Giorgetti 2021 atorgat per l’Associació Càncer de Mama Metastásico. També ha estat finançat pel Worldwide Cancer Research charity (grant 20-0156), la Generalitat de Catalunya (SGR-2200037), i l’Institut de Salut Carles III-FSE (PI21/00020; CPII22/00001).